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天然纤维素基医药辅料研究及应用

天然纤维素分子结构是D-吡喃葡萄糖酐1-5彼此以b-1,4 苷键连接而成的线性同质多聚物,属半刚性高聚物。葡萄糖残基环上三个醇羟基可发生氧化、酯化、醚化等反应而得到各种纤维素醚、酯衍生物, 医药上广泛用于增稠、赋形、缓释、控释、成膜等目的。其结构通式可简化如下:

由于其原料广泛,与人体、环境的相容性好,得到人们极大的关注。本文根据产物用于医药辅料的天然纤维素及其衍生物进行综述,阐述各自结构及其作为医药辅料的作用。

1.天然纤维素酯

      纤维素酯类是纤维素中羟基经过酯化后的产物。

1.1醋酸纤维素[1](CA)

      CA是部分乙酰化的纤维素,在结构通式中,R= -COCH3或-H,其中含乙酰基(CH3CO-)29.0%~44.8% (W/W),即每个结构单元约有1.5~3.0个羟基被乙酰化,其残余的游离醋酸含量不得超过0.1%。CA分子中多了乙酰基只保留了少量羟基,降低了分子结构规整性,吸湿性变小耐热性提高,在医药上薄膜包衣多用一或二醋酸纤维素,为白色粉粒,比重1.33~1.36,易溶于丙酮和乙醇。对于醋酸纤维素来说,可作为对乙酰氨基酚,茶碱等的包衣材料。将醋酸纤维素溶于丙酮/乙醇混合液中,喷雾包衣,调节包衣材料的组成,可取得不同的释药速度。

      在活性药物持续释放中,常把药物穿插在憎水性母体中,药物母体材料作用是限制活性药物裸露在胃液或者是肠液中,以达到抑制活性药物在母体中的扩散。要求母体料须是低毒性的,或在胃液、肠液中是反应惰性的,取代度大约为2.5的CA是良好的母体材料。可将CA、活性药物和其它赋形剂均匀混合后压制而成药剂, 该过程将亲水和憎水的聚合物都压制于母体。Masih等[2]成功地用CA通过混压法制备了穿插有高活性药物的持续释放母体。Guyonnet等人[3]发现,茶碱这样的活性片剂能穿插在CA和磷酸盐的混合母体中,达到持续释放的配药目的。Fengl等人[4]发现,即使按照活性药物与纤维素醋酸酯12:1的混合体系,茶碱的释放都能受到母体的抑制;随着茶碱在混合体系中的含量的下降,释放速度也会明显下降;药物释放速度并非完全依赖于CA的分子量,且与增塑剂的类型和量也有极大关系。

1.2脂肪族混合纤维素酯[5]

      纤维素醋酸丙酸酯(CAP-482-20),在结构通式中,R= -COCH2CH3或-H,纤维素醋酸丁酸酯(CAB-381-0.5),在图2结构式中,R= -COCH2CH2CH3或-H,也可以按照CA采用的方法制得的母体有良好的机械性能。 还有纤维素醋酸琥珀酸酯(CAS),在结构式中,R= --COCH2CH2COOH或-H,由于电离羧基间距离大,pKa大,酸性较弱,在PH值在6.5下也仅仅溶胀。制备母体可采用把聚合物放在分散有活性药物的溶液中进行可控沉降。Belgain的专利[6]中介绍了这种制备母体详细方法。首先是混合CAB和分散在非溶剂液体中(如含硬脂酸盐的无机油)的茶碱,然后把该混合物在丙酮中进行乳化,再用真空干燥法除去混合物中丙酮进行造粒,就制成了嵌有活性药物的聚合物母体。

1.3芳香族混合纤维素酯

      醋酸纤维素酞酸酯(CAP)是部分乙酰化的纤维素的酞酸酯,在结构式中,R=-COC6H4COOH ,-COCH3或-H,其中含乙酰基(CH3CO)19.1%~23.5%,酞酰基30.0%~36.0%,含游离酞酸不超过0.6%,是由醋酸纤维素与邻苯二甲酸酐通过酯化而成。CAP为白色纤维状粉末,不溶于水、乙醇、烃类及氯化烃,可溶于丙酮或丙酮/乙醇的混合液中,吸湿性不大,但在保存时应避免过多地吸收水分。长期处于高温、高湿条件下将发生缓释分解,从而增加游离酸含量并改变粘度影响使用,其溶解的PH值在5.5左右。标准包衣液配置要求CAP粉末质量含量为8%~10%,溶解在丙酮中的增塑剂的含量为20%~30%。

      包衣时一般使用8%~12%的丙酮-乙醇混合溶液,成膜性好,操作方便。包衣后的片子不溶于酸性溶液而溶解于pH5.8~6.0的缓冲溶液中,胰酶能促进其消化。CAP作为肠溶包衣材料,一般在其中加入酞酸二乙酯作增塑剂,由于需加入有机溶剂,其挥发污染环境,易燃易爆。El-Said和Hashem[7]研究发现,茶碱及其衍生物片剂通过直接混压后,其崩解时间会因为体系中CAP的存在而得到延缓,这种延缓时间与CAP的含量有直接的关系。他们利用0.1N 的HCl和pH为7.4的磷酸盐的缓冲溶液做溶解实验,发现在两种溶液中药物的释放都得到了显著地抑制。中国已很少使CAP,但国外仍使用,并已开发出其水分散体,克服了使用有机溶剂污染环境易燃易爆的缺点。

醋酸纤维素偏苯三甲酸酯(CAT)是部分乙酰化的纤维素的偏苯三甲酸酯,与CAP、CAS相比,电离羧基间距离最小,pKa小,酸性最强,在较低的PH值下就溶解。测试结果表明,不同基团含量的CAP在PH值在5.5~6.5下溶解,CAT电离羧基间距离最小,pKa小,酸性最强,在PH值在 5.0~5.5下就溶解。而CAS酸性最弱,在PH值在6.5下也仅溶胀。

      纤维素酯在肠溶性包衣、憎水性母体和半透膜这些控制送药体中起到了关键的作用。

2. 纤维素醚类[8]

      纤维素醚类是利用碱纤

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实验结果表明,HPMCT的甲氧基取代度是1.7~2.1,偏苯三甲酰基取代度在0.2~0.5,产物的溶解pH 值3.5~4.5,但偏苯三甲酰基的取代度偏低(<0.2)时,疏水性不足,不具备足够的抗酸性,湿气容易进入肠溶(>0.52)包衣材料。

3.3 醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)[12~14]

      HPMCAS是HPMC的醋酸和琥珀酸混合酯,是以HPMC为原料与醋酐、琥珀酸酐酯化而得,产物经洗涤干燥成粉末状。结构通式中,其中,R=

-H,-CH3,-COCH3,-(CH2CH(OH)CH3)n,-CH2CHCH3,  -CH2CHCH3, -COCH2CH2COOH

OCOCH3     OCOCH2CH2COOH

      HPMCAS白色至黄白色的粉末,无味,有醋酸异臭;溶于氢氧化钠、碳酸钠试液,易溶于丙酮或二氯甲烷/乙醇(1:1)混合液中,不溶于水、乙醇和乙醚,在缓冲溶液中可在10min内溶解,其溶解的pH范围为5.5~7.1。热稳定性比CAP、HPMCP好,可用于水分散体系。HPMCAS是20世纪70 年代开发,80年代才被批准应用的片剂肠溶包衣材料、缓释性包衣材料和薄膜包衣材料。除用于肠溶包衣外,还可以作为高分子载体,制备药物的微囊、微球及药物的缓释或控释制剂等。其粒径在5mm以下者也可作水分散体用于包衣。通过动物实验证明HPMCAS口服安全无毒。其特别的优点是在小肠上部(十二指肠)溶解性好,对于增加药物的小肠吸收比现行的一些肠溶材料理想,是我国急待开发的辅料品种。根据本研究室的结果,不用增塑剂其游离膜的抗张强度达到 45~55MPa,断裂伸长率达到6%~10%,在丙酮、乙醇/二氯甲烷、丙酮/乙醇/水等溶剂中能够很好溶解,粘度及游离膜的力学性能表明,可替代 HPMC、HPMCP在医药上作为肠溶包衣材料。

3.4 醋酸羟丙基甲基纤维素酞酸酯 (HPMCAP)[15]

      醋酸羟丙基甲基纤维素酞酸酯(HPMCAP)是HPMC的醋酸和酞酸混合酯,是以HPMC为原料与醋酐、邻苯二甲酸酐酯化得到的一种性能优良的肠溶包衣材料。除用于肠溶包衣外,还可以作为高分子载体,制备药物的微囊、微球及药物的缓释或控释制剂等。作为肠溶包衣材料其特点是成膜性好,不需要增塑剂;在小肠上部(十二指肠)溶解性好,对于增加药物的小肠吸收比现行的一些肠溶材料理想,是我国急待开发应用的辅料品种。结构通式中,其中,

image.png 

R=-H,-CH3,-COCH3,-[CH2CHOHCH3]n,      

      对自制的产品进行分析结果表明,该纤维素衍生物成膜性好,不用增塑剂其游离膜的抗张强度达到40~45MPa,断裂伸长率达到8%~10%,在丙酮、乙醇/二氯甲烷、丙酮/乙醇/水等溶剂中能够很好溶解,可替代HPMC、HPMCP在医药上作为肠溶包衣材料。

4. 结论

      如上所述,纤维素基的医药辅料有多种,我国在生产、应用方面还处于初级阶段,加强其制备生产、性能研究和应用研究到了关键阶段。


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